Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT)

En los últimos 15 años se han desarrollado anticoagulantes orales directos (ACOD), tales como el inhibidor directo de la trombina dabigatrán etexilato (Pradaxa®) y los inhibidores directos del factor X activado (FXa) rivaroxabán (Xarelto®), apixabán (Eliquis®) y edoxabán (Lixiana®).

Todos ellos han demostrado un beneficio-riesgo favorable en diversas indicaciones, las cuales incluyen la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular (FANV; todos ellos), el tratamiento y prevención secundaria del tromboembolismo venoso (TEV; todos ellos; indicaciones no discutidas en este informe), la prevención del TEV en pacientes sometidos a artroplastia de cadera y rodilla (con excepción del edoxabán; indicación no discutida en este informe) y prevención de acontecimientos aterotrombóticos tras un síndrome coronario agudo con biomarcadores cardiacos elevados y en pacientes adultos con enfermedad arterial coronaria (EAC) o enfermedad arterial periférica (EAP) sintomática, con alto riesgo de desarrollar acontecimientos isquémicos (solo rivaroxabán a dosis bajas; indicación no discutida en este informe).

Los ACOD están autorizados desde hace años para el tratamiento del FANV y figuran en la lista de medicamentos esenciales de la OMS desde 2019.

Los ACOD representan una alternativa a los antagonistas de la vitamina K (AVK) [acenocumarol (Sintrom®) y warfarina (Aldocumar®)], los cuales habían sido durante décadas la única opción disponible para la terapia anticoagulante oral (TAO) en el tratamiento y la prevención de complicaciones tromboembólicas.

La necesidad de monitorización del tiempo de protrombina (TP), habitualmente expresado como cociente internacional normalizado (INR), así como el riesgo de interacciones y de hemorragias graves, suponen inconvenientes que han limitado el uso de AVK, particularmente en pacientes con FANV, si bien el número de pacientes tratados ha ido creciendo considerablemente con el tiempo.

La utilización de los ACOD se asocia con beneficios e inconvenientes respecto del uso de AVK que han sido ya materia de amplia discusión en las evaluaciones de las agencias reguladoras.

En septiembre 2012, ante la necesidad de establecer unas recomendaciones de uso para los ACOD (entonces denominados NACO), la AEMPS publicó el primer IPT sobre este grupo de anticoagulantes en la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con FANV, con el objetivo de identificar aquellos pacientes en los que las ventajas de estos nuevos tratamientos fueran mayores e intentando favorecer que el incremento del número de pacientes tratados se produjese de una forma prudente y acompasada con el conocimiento científico sobre estos medicamentos.

Desde entonces se han publicado varias actualizaciones de este documento en la medida que se ha dispuesto de información que así lo aconsejase.

Uno de los beneficios más claros de los ACOD, ya contemplados desde el primer IPT, es su menor riesgo de hemorragia intracraneal (HIC) en comparación con los AVK.

También se constató desde el primer IPT que en España existe un porcentaje de pacientes insuficientemente controlados con AVK en los que los ACOD suponían una alternativa.

En los IPTs previos, los pacientes prioritarios candidatos a los ACOD incluyeron:

a) Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal (HIC) o ictus isquémico que presenten criterios clínicos y de neuroimagen de alto riesgo de HIC;

b) Pacientes en tratamiento con AVK que sufren episodios tromboembólicos arteriales graves a pesar de un buen control de INR (entre otras opciones terapéuticas a valorar);

c) Pacientes que han iniciado tratamiento con AVK en los que no es posible mantener un control de INR dentro de rango (2-3) a pesar de un buen cumplimiento terapéutico;

d) Imposibilidad de acceso al control de INR convencional;

e) Pacientes con hipersensibilidad conocida o con contraindicación específica al uso de AVK.

La ausencia de tests específicos validados para monitorizar la actividad anticoagulante de los ACOD en la mayoría de centros es uno de sus inconvenientes.

Se estima que dicha monitorización es innecesaria en la mayoría de pacientes, dado que las concentraciones del ACOD dependen directamente del aclaramiento renal e interacciones con determinados fármacos y las dosis se ajustan de acuerdo a la edad, función renal del paciente y presencia de ciertas medicaciones concomitantes.

Además, la disponibilidad de monitorización podría ser de utilidad para el ajuste de dosis en determinadas situaciones clínicas, como en pacientes con pesos extremos, evaluación del cumplimiento terapéutico, o pacientes con sangrado activo en los cuales la medición de niveles ayudaría a decidir si el paciente es candidato o no a un agente de reversión.

La ausencia de antídotos era otro de los inconvenientes de los ACOD en el momento en el que se autorizaron.

No obstante, en 2016 tenemos disponible el idarucizumab para neutralizar el efecto anticoagulante del dabigatrán y tenemos autorizado desde 2019 el andexanet para neutralizar a rivaroxabán y apixabán, aunque a fecha de noviembre de 2023 no esté aún comercializado en nuestro país.

Asimismo, existen otros agentes de reversión, como el concentrado de factores del complejo de protrombina, que han mostrado ser efectivos a la hora de conseguir una hemostasia efectiva.

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