El tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) suele implicar una combinación de broncodilatadores de acción prolongada que incluyen agonistas beta2 (LABA) y antagonistas muscarínicos (LAMA).

Los broncodilatadores LABA y LAMA ahora están disponibles en inhaladores de combinación única.

En personas con síntomas persistentes o exacerbaciones frecuentes, los corticosteroides inhalados (ICS) también se usan con inhaladores combinados LABA y LAMA.

Sin embargo, los beneficios y riesgos de agregar ICS a los inhaladores combinados LABA/LAMA como terapia triple aún no están claros.

OBJETIVOS. Evaluar los efectos de agregar un CSI a los inhaladores combinados de ABAP/LAMA para el tratamiento de la EPOC estable.

MÉTODOS DE BÚSQUEDA. Se hicieron búsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Vías Aéreas, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL), MEDLINE y Embase hasta el 30 de noviembre de 2022.

También se realizaron búsquedas en ClinicalTrials.gov y en el ICTRP de la OMS hasta el 30 de noviembre de 2022.

CRITERIOS DE SELECCIÓN. Se incluyeron ensayos controlados aleatorios de grupos paralelos de tres semanas de duración o más que compararon el tratamiento de la EPOC estable con CI además de inhaladores combinados de LABA/LAMA versus inhaladores combinados de LABA/LAMA solos.

RECOGIDA Y ANÁLISIS DE DATOS. Se utilizaron procedimientos metodológicos estándar Cochrane.

Los resultados primarios fueron las exacerbaciones agudas de la EPOC, la calidad de vida relacionada con la salud respiratoria, la neumonía y otros eventos adversos graves.

Los resultados secundarios fueron puntuaciones de síntomas, función pulmonar, capacidad física y mortalidad.

Se utilizó GRADE para evaluar la certeza de la evidencia de los estudios que aportaron datos a los resultados preespecificados.

RESULTADOS PRINCIPALES. Cuatro estudios con un total de 15 412 participantes cumplieron los criterios de inclusión.

La edad media de los participantes en el estudio osciló entre 64,4 y 65,3 años; la proporción de mujeres participantes osciló entre el 28% y el 40%.

La mayoría de los participantes tenían EPOC sintomática (Puntuación de la prueba de evaluación de la EPOC ≥ 10) con limitación del flujo de aire de grave a muy grave (volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) < 50 % del pronóstico) y una o más

exacerbaciones de la EPOC de moderadas a graves en los últimos 12 meses.

Los medicamentos de los ensayos difirieron entre los estudios.

La duración del seguimiento fue de 52 semanas en tres estudios y de 24 semanas en un estudio.

El riesgo de sesgo de selección, realización y detección se consideró bajo en los estudios incluidos; un estudio tuvo alto riesgo de sesgo de deserción y un estudio tuvo alto riesgo de sesgo de informe.

La terapia triple puede reducir las tasas de exacerbaciones de la EPOC de moderadas a graves en comparación con los inhaladores combinados de LABA/LAMA (cociente de tasas [RR] 0,74; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,67 a 0,81; n = 15 397; evidencia de certeza baja).

El análisis de subgrupos que estratificó por recuentos de eosinófilos en sangre mostró que puede haber una mayor reducción en la tasa de exacerbaciones de la EPOC de moderadas a graves con la terapia triple en participantes con niveles altos de eosinófilos (RR 0,67; IC del 95%: 0,60 a 0,75) en comparación con niveles bajos de eosinófilos (RR 0,87), IC del 95%: 0,81 a 0,93) (prueba para diferencias de subgrupos: p < 0,01) (límites alto/bajo: 150 eosinófilos/μl en tres estudios; 200 eosinófilos/μl en un estudio).

Sin embargo, se observó una heterogeneidad de moderada a sustancial en los subgrupos con niveles altos y bajos de eosinófilos.

Estos análisis de subgrupos son de naturaleza observacional y, por lo tanto, los resultados deben interpretarse con precaución.

La terapia triple puede asociarse con tasas reducidas de exacerbaciones graves de la EPOC (RR 0,75; IC del 95%: 0,67 a 0,84; n = 14 131; evidencia de certeza baja).

La terapia triple mejoró la calidad de vida relacionada con la salud evaluada mediante el St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) mediante el umbral de diferencia mínima clínicamente importante (MCID) (disminución de 4 puntos) (35,3% versus 42,4%, odds ratio [OR] 1,35; IC del 95%: 1,26 a 1,45; n = 14 070; evidencia de certeza alta).

La terapia triple puede dar lugar a menos síntomas medidos mediante el índice de disnea de transición (TDI) (OR 1,33; IC del 95%: 1,13 a 1,57; n = 3044; evidencia de certeza moderada) y una mejor función pulmonar medida por el cambio en el FEV1 mínimo (diferencia media 38,68 ml; IC del 95%: 22,58 a 54,77; n = 11 352; evidencia de certeza baja).

Sin embargo, estos beneficios cayeron por debajo de los umbrales MCID para TDI (disminución de 1 unidad) y FEV1 mínimo (100 ml), respectivamente.

La triple terapia probablemente se asocia con un mayor riesgo de neumonía como evento adverso grave en comparación con los inhaladores combinados de LABA/LAMA (3,3% versus 1,9%, OR 1,74; IC del 95%: 1,39 a 2,18; n = 15 412; evidencia de certeza moderada).

Por el contrario, los eventos adversos graves por todas las causas pueden ser similares entre los grupos (19,7% versus 19,7%; OR 0,95; IC del 95%: 0,87 a 1,03; n = 15 412; evidencia de certeza baja).

La mortalidad por todas las causas puede ser menor con la terapia triple (2,0% versus 1,4%; OR 0,70; IC del 95%: 0,54 a 0,90; n = 15 397; evidencia de certeza baja).

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES. La evidencia disponible sugiere que la terapia triple puede reducir las tasas de exacerbaciones de la EPOC (evidencia de certeza baja) y da como resultado una mejora en la calidad de vida relacionada con la salud (evidencia de certeza alta) en comparación con los inhaladores combinados de LABA/LAMA, pero probablemente confiere un mayor riesgo de neumonía como evento adverso grave (evidencia de certeza moderada).

La triple terapia probablemente mejora los síntomas respiratorios y puede mejorar la función pulmonar (evidencia de certeza moderada y baja, respectivamente); sin embargo, estos beneficios no parecen ser clínicamente significativos.

La triple terapia puede reducir el riesgo de mortalidad por todas las causas en comparación con los inhaladores combinados LABA/LAMA (evidencia de certeza baja). La certeza de la evidencia se redujo con mayor frecuencia por inconsistencia o falta de direccionalidad.

Entre los cuatro estudios incluidos, hubo diferencias importantes en los criterios de inclusión, los fármacos del ensayo y la duración del seguimiento.

La investigación de la heterogeneidad fue limitada debido al pequeño número de estudios incluidos.

Se encontraron datos limitados sobre los efectos de la terapia triple en comparación con los inhaladores combinados de ABAP/AMAP en pacientes con EPOC leve a moderada y aquellos sin antecedentes recientes de exacerbaciones.

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